W wieku 19 lat podpisał kontrakt z Herthą Berlin, ale niedługo potem został wypożyczony na 3 lata do Zagłębia Lubin. 16 października 2004 zadebiutował w Ekstraklasie, w spotkaniu z GKS-em Katowice.

W sezonie 2006/07 Zagłębie Lubin zdobyło Mistrzostwo Polski, a Piszczek został jednym z najlepszych strzelców ligi, zdobywając 11 goli. 3 lutego 2007 zadebiutował w reprezentacji Polski. W meczu z Estonią zastąpił w 61. minucie Radosława Matusiaka.

Mimo starań Zagłębia o przedłużenie wypożyczenia, Hertha nie zgodziła się i przed sezonem 2007/08 Piszczek dołączył do kadry berlińskiego klubu. 4 sierpnia 2007 roku zadebiutował w klubie, w spotkaniu Pucharu Niemiec z SpVgg Unterhaching.

26 kwietnia 2008 zdobył swoją pierwszą bramkę w Bundeslidze. Miało to miejsce w meczu z Hannover 96. 5 czerwca 2008 został powołany przez Leo Beenhakkera na Euro 2008. W kadrze zastąpił kontuzjowanego Jakuba Błaszczykowskiego.

Kontuzja spowodowała, że stracił większą część sezonu 2008/09. Na boisko wrócił w lutym 2009 roku, ale w marcu doznał kolejnego urazu, który wyeliminował go z gry na kolejny miesiąc.

19 maja 2010 roku, po wygaśnięciu kontraktu z Herthą, podpisał 3-letni kontrakt z Borussią Dortmund. Dokładnie trzy miesiące później zadebiutował w nowym klubie w meczu IV rundy kwalifikacji do Ligi Europy z azerskim Qarabağ Ağdam.

W sezonie 2010/11 zdobył z Borussią Dortmund mistrzostwo Niemiec. Jego dobra postawa została doceniona przez niemieckich dziennikarzy, którzy uznali Polaka najlepszym prawym obrońcą Bundesligi.

W kolejnym sezonie Piszczek potwierdził swoją klasę, znacznie przyczyniając się do obrony przez BVB mistrzowskiego tytułu. Defensor zagrał w 32 meczach, w których strzelił 4 bramki i zaliczył 8 asyst. Ze swoim zespołem zdobył także Puchar Niemiec.

27 maja 2012 roku został powołany przez Franciszka Smudę do kadry na EURO 2012. Był podstawowym prawym obrońcą reprezentacji i zagrał we wszystkich 3 meczach w pełnym wymiarze czasowym. Polacy zakończyli swój udział w turnieju już na fazie grupowej.

W kolejnym sezonie ponownie jego pozycja zarówno w Borussii Dortmund, jak i w kadrze była niezagrożona. Piszczek spisywał się jednak nieco słabiej niż poprzednich latach, na co wpływ na pewno miała niewyleczona kontuzja biodra. Nie miało to jednak wpływu na jego sytuację w klubie i w październiku 2012 roku przedłużył umowę z BVB do 2017 roku.

W Bundeslidze nadal jednak imponował pod względem statystyk, bowiem w 29 meczach strzelił 2 bramki i zaliczył aż 10 asyst. W Lidze Mistrzów z kolei Polak nie miał tak imponujących statystyk, bowiem zaliczył tylko jedno kluczowe podanie. Mimo to Borussia dotarła do finału, gdzie uległa Bayernowi Monachium.

6 czerwca 2013 roku obrońca przeszedł skomplikowaną operację biodra, która trwała 3,5 godziny. Pod jego nieobecność BVB zdobyło 27 lipca Superpuchar Niemiec, po wygranej z Bayernem (4:2). Do gry powrócił 23 listopada, kiedy wszedł na ostatnie 11 minut spotkania z „Bawarczykami” (0:3).

Po kontuzji Piszczek nie notował już tak imponujących statystyk w ofensywie. W całym sezonie 2013/14 zaliczył 29 występów, w których strzelił 3 bramki i zanotował zaledwie jedną asystę. Słabiej prezentowała się także Borussia, która co prawda obroniła wicemistrzostwo Niemiec, ale w Lidze Mistrzów odpadła w 1/4 finału.